アルコール使用障害における新しいGABA標的薬の潜在的使用

GABAの使用_B （GABAタイプB）アゴニストであるADX71441は、前臨床試験でアルコール摂取量を大幅に減少させました。 この薬は、飲酒やアルコールを求める行動への動機付けを大幅に低下させました。

ガンマアミノ酪酸（GABA）は主要な抑制性神経伝達物質です¹. GABA アルコールの影響を受けたシグナル伝達物質のXNUMXつです² そしてそれはアルコールの生理学的効果の発現にとって重要です。 新しいGABAへの最近の調査_B （GABAタイプB）受容体陽性アロステリックモジュレーター（活性部位の外側の受容体上の領域に結合して、受容体に結合する分子の能力を高め、したがって受容体の活性化を高める分子）は、治療において有望な利点を示します アルコール 使用障害¹.

GABAタイプA（GABA_A）エタノールはGABAでのGABAの作用を増加させるため、受容体は中枢神経系（CNS）に対するアルコールの影響にも関与しています_A 受容体³。 これは、GABAの負のアロステリックモジュレーターであるベンゾジアゼピン、フルマゼニルという発見によって裏付けられています_A 受容体（活性部位の外側の受容体上の領域に結合して、分子が受容体に結合する能力を低下させ、したがって受容体の活性化を低下させる分子）、エタノールの中毒効果を逆転させる³。 さらに、フルマゼニルはまた、アルコールから経験される攻撃性と眠気の増加を取り除きます³ そのGABAを示す_A 受容体はまた、アルコールの生理学的効果に深く関与しており、エタノール誘発性の行動変化を阻止する効果的な標的です。

GABAの役割_B アルコール使用の受容体も調査されており、GABA_B 受容体アゴニストのバクロフェンは、アルコール使用障害の治療薬として承認されています France¹。 GABA_B 受容体アゴニストは抗けいれん作用と抗不安作用を引き起こし、バクロフェンは痙性の治療に使用されます¹。 バクロフェンは、側坐核におけるモルヒネ、コカイン、およびニコチン誘発性ドーパミン放出を減少させるという観察された効果のために、中毒性のある薬物を自己投与する齧歯動物の動機を減少させます¹ ドーパミンの放出が中毒性のある行動の強化を引き起こす場所⁴。 しかし、GABAにもかかわらず_B アルコール使用障害の治療を助けるアゴニストバクロフェンの能力¹、バクロフェンには鎮静や耐性などのさまざまな副作用があります-GABAが_B 受容体陽性アロステリックモジュレーター（PAM）は、より良い治療指数を持つ薬を探すための試験に値するかもしれません¹.

小説GABA_B げっ歯類の試験でのPAM、ADX71441は、アルコール摂取量の大幅な減少を引き起こしました（65mg / kgの最高用量で最大200％）¹。 この薬は、飲酒やアルコールを求める行動への動機付けを大幅に低下させました¹、アルコール誘発性ドーパミン反応の抑制、したがって依存症の減少を示唆している。 ADX71441はまた、アルコール予測環境とストレスへの曝露によって引き起こされるアルコール探索の大幅な減少を引き起こし、患者の50％以上がわずか3か月で再発するため、アルコール使用障害の再発を予防する治療的使用を示唆しています。¹。 前臨床試験はGABAの優位性を示唆しています_B 副作用に対する有効性の観点からのPAM。 これは、アルコール使用障害を治療するための新薬を生み出すためのさらなる研究とテストを保証します¹ 、それによって世界中の健康と経済的幸福に大きな負担を引き起こすアルコール乱用を減らします。

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参照：  

1. エリック・オージエ、GABAの正のアロステリックモジュレーターの可能性における最近の進歩_B アルコール使用障害を治療するための受容体、 アルコールとアルコール依存症、第56巻、第2号、2021年139月、148〜XNUMXページ、 https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Banerjee N.（2014）。 アルコール依存症における神経伝達物質：神経生物学的および遺伝学的研究のレビュー。 ヒト遺伝学のインドジャーナル, 20（1）、20-31。 https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. デイビスM.（2003）。 中枢神経系におけるアルコールの影響を媒介するGABAA受容体の役割。 精神医学ジャーナル＆ 神経科学： JPN, 28（4）、263-274。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct2021。側坐核。 上で利用可能 https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

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