研究者は、新薬や治療法を迅速に発見するのに役立つ大規模な仮想ドッキングライブラリを構築しました
病気のための新薬や医薬品を開発するための潜在的な方法は、多数の治療用分子を「スクリーニング」し、「リード」を生成することです。 創薬 長くてやりがいのあるプロセスです。 新薬の発見プロセスをスピードアップするために、新薬の探索は困難で費用がかかるため、製薬会社は一般に、既知の薬物様分子のコア構造（足場と呼ばれる）を使用します。
構造ベースの創薬アプローチ
計算モデリングとそれに続く バーチャル または シリコ docking of chemical compounds onto a target protein is a promising alternative approach to speed up drug 発見 and reduce laboratory costs. Molecular docking is now an integral part of computer-aided structure-based ドラッグデザイン。 AutoDockやDOCKなどの多くのソフトウェアプログラムが利用可能であり、高構成のコンピュータシステムでドッキングを自律的に実行できます。 標的受容体の3D高分子構造は、X線結晶学のような実験的方法または シリコ ホモロジーモデリング。 ZINCは、ダウンロード可能な230D形式の市販の3億3万の化合物の無料で入手可能なオープンソースデータベースであり、分子ドッキングと仮想スクリーニングに使用できます。ドッキング後、分子は受容体タンパク質にどれだけうまくドッキングするかを視覚的に分析できます。 この分析には、計算された結合エネルギーとXNUMXDコンフォメーションが含まれます。 化合物と標的タンパク質間の相互作用は、その分子の薬理学的特性に関する情報を提供することができます。 計算モデリングとドッキングは、ウェットラボに進む前に多数の分子をスクリーニングする機会を提供し、XNUMX回限りの計算インフラストラクチャをセットアップするだけでよいため、リソースを削減します。
Building and utilizing a large library for in silico docking
で公開された新しい研究では 自然、 研究者は、驚異的な170億XNUMX万の分子を含むライブラリの構造ベースの仮想ドッキングを分析しました。 このライブラリは、仮想構造ベースのドッキング方法を使用して、抗精神病薬とLSDのそれぞれの受容体へのドッキングの効果を理解した以前の研究に基づいています。 この研究は、モルヒネの副作用を差し引いた鎮痛剤を選択的に結合できる鎮痛剤の設計に成功しました。
何百万もの多様な薬物のような分子が存在することが知られていますが、分子ライブラリの構築で直面する制限のためにそれらにアクセスすることはできません。 仮想ドッキング技術は、「デコイ」と呼ばれる誤検知を表示する可能性があります。 シリコ しかし、彼らは実験室での試験で同様の結果を達成することができず、生物学的に不活性である可能性があります。 このシナリオを克服するために、研究者は、130の異なる化学ビルディングブロックを利用することにより、70,000の化学反応を十分に特徴づけて理解した分子に焦点を合わせました。 ライブラリは、他のライブラリの一部ではなかった10.7万の足場を表すため、非常に多様です。 これらの化合物はコンピューター上でシミュレートされ、これがライブラリーの成長に寄与し、おとりの存在を制限しました。
研究者は、4つの受容体のX線結晶構造を使用してドッキング実験を行いました。最初は、ドーパミンの作用を実行するGタンパク質共役型受容体ファミリーに属する重要なタンパク質であるD4ドーパミン受容体です。 D549受容体は、精神疾患の際に影響を受ける脳の認知およびその他の機能において中心的な役割を果たすと考えられています。 第二に、彼らは特定の抗生物質の耐性の主な原因であり、ブロックするのが難しい酵素AmpCにドッキングを実行しました。 D4受容体のドッキングからの上位44分子と酵素AmpCからの上位4分子が最終候補に挙げられ、合成され、実験室でテストされました。 結果は、いくつかの分子がD2受容体に強く特異的に結合することを示しました（D3に密接に関連するD4およびDXNUMX受容体には結合しません）。 これまで、AmpC酵素の強力な結合剤であるXNUMXつの分子は知られていませんでした。 ドッキングの結果は、バイオアッセイでのテスト結果を示していました。
現在の研究で使用されているライブラリは大きく多様であるため、結果は堅牢で明確であり、大きなライブラリとの仮想ドッキングにより、より小さなライブラリを使用した複数の研究よりも優れた予測が可能であることが確認されました。 この研究で使用された化合物は、拡張されており、1年までに2020億マークに成長すると予想されるZINCライブラリで無料で入手できます。最初にリードを発見し、次にそれを薬剤に設計するプロセスは依然として困難ですが、より大きなライブラリ意外な発見につながる可能性のある新しい化合物へのアクセスを提供します。 この研究は <font style="vertical-align: inherit;">in silico</font> さまざまな病気の新しい潜在的な治療化合物を発見するための有望なアプローチとして、強力なライブラリを使用した計算モデリングとドッキング。
***
{引用元のリストにある以下のDOIリンクをクリックすると、元の研究論文を読むことができます}
ソース
1. Lyu J etal。 2019.新しい化学種を発見するための超大規模ライブラリドッキング。 自然.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T and Irwin JJ 2015. ZINC 15 – Ligand Discovery
for Everyone. J.Chem。 Inf。 モデル。。 55。 https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
