Molnupiravir, the world’s first oral 薬 (approved by MHRA, UK) against COVID-19 along with upcoming drugs such as Paxlovid and sustained vaccination drive has raised hopes that the COVID-19 pandemic may end soon bringing life back to normalcy. モルヌピラビル （Lagevrio）は、その作用機序により、VOC（懸念される変異株）を含む多くのコロナウイルスに対して有効な広域スペクトル薬です。 これらの経口薬の主な利点は、入院の集中治療のコストを削減し（非入院環境で経口摂取できるため）、それによって医療システムとリソースへの負担を軽減し、適時に（病気の発症からXNUMX日以内に）服用し、死亡を防ぎ、VOCを含む多種多様なコロナウイルスに対して効果的です。
COVID-19のパンデミックは、5年2020月以来252万人以上の命を奪い、世界中でXNUMX億XNUMX万人以上の症例が発生し、前例のない財政的および経済的負担を負っています。
超大規模なワクチン接種ドライブと組み合わせたワクチンの緊急許可の導入により、死亡率はワクチン接種前の期間に見られたものの約10％に大幅に減少しました。 しかし、表Iに記載されているデータから明らかなように、パンデミックは終わり近くにはないようです。
表I.ワクチン接種された集団と比較した死亡率の現状と新しいCOVID-19症例数
| 7日あたりの死亡数（XNUMX日間の平均） | 7日あたりの新規症例数（XNUMX日間の平均） | ワクチンを少なくともXNUMX回接種した人の割合 | ワクチンをXNUMX回接種した人の割合。 | |
| UK | 200 | 42,000 | 74.8 | 68.3 |
| USA | 1100 | 75,000 | 67.9 | 58.6 |
| ブルガリア | 171 | 3,700 | – | 22.9 |
| ち望ん | 7500 | 500,000 | 51.6 | 40.5 |
実際、現在、いくつかの国が第三波の危機に瀕しているようです。 ヨーロッパ全体でCOVID-19の症例が記録的なレベルに達し始めており、この地域はパンデミックの震源地となっています。 過去数週間で、ヨーロッパと中央アジアでは、COVID-6の症例数がそれぞれ12％と19％増加しました。 先月、この地域では新しいCOVID-55の症例が19％以上増加し、全世界の症例の59％、報告された死亡の48％を占めています。1 ルーマニア、ブルガリア、ウクライナなどの中欧および東欧諸国の状況は、西欧に比べて予防接種の摂取量が少ないため、さらに複雑になっています。
アメリカの状況は決して満足のいくものではありません。 中国では、国内のいくつかの州での発生に対する予防策として、北京のリングフェンシングに関するメディアの報道があります。 達成された予防接種のレベルにもかかわらず、これらの現在の傾向が何らかの兆候である場合、世界の他の地域が現在ヨーロッパや中央アジアで見られるような状況を経験しないという保証はないようです。近い将来に。
このような背景から、COVID-19に対するXNUMXつの新しい抗ウイルス薬（メルクのモルヌピラビルとファイザーのパクスロビッド）の臨床試験の有望な結果の最近の発表と、その後の英国でのモルヌピラビルの迅速な承認は、新しい経口投与可能なセカンドラインとして重要性を増しています。最近診断された症例を病気の症状の進行から保護し（ワクチン接種後）、それによって入院や死亡さえも防ぐ必要があります。
パンデミックに対処するための現在のアプローチ
コロナウイルスは、複製中に非常に高い割合のエラーを示し（ポリメラーゼのヌクレアーゼ活性の校正が不足しているため）、修正されずに蓄積されて変動の原因として機能します。 より多くの伝達、より多くの複製エラー、そしてより多くのゲノム内の突然変異の蓄積は、新しい変異体の進化につながります。 したがって、感染を制限するための社会的制限は、新しい症例の予防だけでなく、新しい亜種の進化の予防にとっても重要です。 予防接種は、病気の症状の予防と重症度への進行に大きな期待を寄せており、入院が必要です。 ワクチン接種率の高い国、たとえば英国では、死亡率は以前の波で見られたものの約10％にまで低下しています。 それでも、かなりの数の人々が入院を必要としています。
軽度から重度の症例では、さまざまなアプローチが試みられてきました。 中等度の重症例では酸素サポートが必要ですが、重度の症例では集中治療室での挿管が必要です。 デキサメタゾンは、重症の入院で最も費用効果が高いことがわかっています。 抗ウイルス剤であるレムデシビルは効果的であるように見えますが、費用がかかるため、COVID-19の費用効果の高い治療法になる可能性は低いです。2.
表II。 作用機序に基づくCOVID-19薬の分類
| 薬物グループ3 に対して効果的 SARS-CoVの-2 | 作用機序 | 薬/候補者 |
| 1.タンパク質を標的とする薬剤 またはウイルスのRNA | 1.1ヒト細胞へのウイルス侵入の阻害 | 回復期血漿、モノクローナル抗体、 ナノボディ、ミニタンパク質、ヒト可溶性ACE-2、カモスタット、デュタステリド、プロキサルトアミド、ブロムヘキシン、トフェリン |
| 1.2ウイルスプロテアーゼの阻害 | ロピナビル/リトナビル、 PF-07321332、 PF-07304814、GC376 | |
| 1.3ウイルスRNAの阻害 | レムデシビル、ファビピラビル、 モルヌピラビル, AT-527、メリメポディブ、PTC299 | |
| 2.タンパク質または生物学的物質を妨害する薬剤 ホスト内のプロセス ウイルスをサポートする | 2.1ウイルスをサポートする宿主タンパク質の阻害 | プリチデプシン、フルボキサミン、イベルメクチン |
| 2.2自然免疫をホストするためのサポート | インターフェロン |
COVID-19の抗ウイルス薬は1つのグループに分類されます（上記の表IIのポイント07321332を参照）。 最初のグループは、ウミフェノビル（現在ロシアと中国でインフルエンザの治療に使用されている）のような薬で構成され、ウイルスのヒト細胞への侵入を阻害します。07304814番目のグループは、レムデシビル、ファビピラビル、モルヌピラビルなどのウイルスRNA阻害剤で構成され、複数のナンセンス変異（RNA変異誘発）を引き起こし、それによってウイルス複製を妨害します。 XNUMX番目のグループは、ロピナビル/リトナビル、PF-XNUMX、PF-XNUMXなどのウイルスプロテアーゼ阻害剤で、ウイルスプロテアーゼ酵素をブロックし、ウイルスを無効にして新しいウイルスを作成し、ウイルスの負荷を減らします。
インフルエンザの流行のいくつかの以前のエピソードとコロナウイルスの2003つの最近の発生（2012年のSARS-CoVとMERSの発生に起因する中国での19年の発生）にもかかわらず、XNUMXつの抗ウイルス薬（レムデシビル）だけが日の目を見て、いくつかの可能性がありますもともとはC型肝炎とエボラ出血熱を治療するために開発されましたが、現在のパンデミックに役立ちます。 レムデシビルは、病院で重度の症状を示すCOVID-XNUMX患者の治療に役立ちましたが、費用が非常に高いため、手頃な費用効果の高い治療法にはなりません。
時間の必要性は、COVID-19の新しい症例の臨床的進行を無症状から軽度から中等度または重度に停止し、それによって入院の必要性を最小限に抑え、COVID関連の死亡を防ぐことができる薬です。
モルヌピラビルとPF-07321332、XNUMXつの抗ウイルス薬は、無症候性または軽度の症例の臨床的進行を阻止する可能性を示しています
コロナウイルスは、RNAゲノムの複製と転写にRNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）を使用するため、RdRpはコロナウイルスに対する抗ウイルス薬の重要な標的となります。4.
複数のナンセンス変異を引き起こす、ウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼの競合ヌクレオシド類似体であるウイルスRNAポリメラーゼの阻害剤であるモルヌピラビルは、RNA変異誘発を誘導します。 ウイルスRNA変異の頻度を高め、SARS-CoV-2複製を損ないます。 それは「致死的突然変異誘発」として知られているメカニズムによってウイルス複製を阻害します。 モルヌピラビルは、SARS-CoV-2ゲノム複製の忠実度を破壊し、「エラーカタストロフィー」と呼ばれるプロセスでエラーの蓄積を促進することにより、ウイルスの増殖を防ぎます。 4,5.
リッジバックセラピーとMSD（メルク）によって商品名ラゲブリオとして開発されたモルヌピラビルは、β-D-N4-ヒドロキシシチジンのプロドラッグであり、ヒトの肺組織を持つように設計されたマウスでウイルス複製を100,000倍減少させることが示されています6。 フェレットの場合、モルヌピラビルは症状を軽減するだけでなく、24時間以内にウイルス感染をゼロにしました6。 モルヌピラビルは、健康なボランティアに合計で経口投与した後、薬物の安全性、忍容性、および薬物動態を評価するために設計されたランダム化二重盲検プラセボ対照のヒト初試験で、重大な有害事象なしに十分に許容されました。 130人の被験者の7,8。 フェーズ2/3の臨床試験では、Lagevrioは、軽度から中等度のCOVID-19のリスクのある入院していない成人の入院または死亡のリスクを50％低減するのに効果的であることがわかりました。9。 したがって、Lagevrioは、静脈内ではなく経口で服用できる世界初の承認された抗ウイルス薬です。 COVID-19が深刻な段階に進む前に、病院以外の環境で投与できるため、これは重要です。 COVID-19検査が陽性になった後、症状が現れてからXNUMX日以内にできるだけ早く服用する必要があります。 ただし、予防接種の代替とはみなされないため、予防接種の推進を継続する必要があります。
一方、パクスロビッド（PF-07321332）は、コロナウイルスが複製する必要のある酵素であるウイルスプロテアーゼSARS-CoV-2-3CLプロテアーゼを阻害することによって作用します。 単独で、または低用量のリトナビルと組み合わせて使用されます。
リトナビルはHIVプロテアーゼ阻害剤であり、パートナー薬の肝代謝を阻害するため、HIVの高活性抗レトロウイルス療法の一部として他のプロテアーゼ阻害剤と一緒に投与されるのが一般的です。
フェーズ2 / 3EPIC-HR（高リスク患者におけるCOVID-19のプロテアーゼ阻害の評価）の中間分析に基づく10 重度の病気に進行するリスクが高い、入院していないCOVID-19の成人患者を対象としたランダム化二重盲検試験で、Paxlovidは、患者のプラセボと比較して、COVID-89関連の入院または死亡のリスクが19％減少したことを示しました。症状発現からXNUMX日以内に治療。 Paxlovidに関連する有害事象は、プラセボの有害事象と同等であり、強度は非常に軽度でした。
PaxlovidのもうXNUMXつの利点は、循環する懸念物質（VOC）やその他の既知のコロナウイルスに対して強力な抗ウイルスinvitro活性を示したことです。 したがって、パクスロビッドは、複数のタイプのコロナウイルス感染症の治療薬として使用される可能性があります。
パクスロビッドとCOVID-19との闘いにおける治療薬の承認が見られるまで、そう長くはかからないでしょう。
モルヌピラビルはウイルスRNA複製を妨害するヌクレオシド類似体ですが、パクスロビドはコロナウイルス複製に必要な酵素である3CLプロテアーゼの阻害剤です。
これらの経口抗ウイルス薬の両方について提起された主な質問は、それらの有効性、安全性、既存および今後の変異体に対して作用するかどうか、これらの薬剤に対する耐性の発達、および貧しい国へのアクセス可能性を中心に展開します11。 モルヌピラビルとパックスロビッドはどちらも最初の19つの質問にうまく答えますが、どちらの薬にも反応しない人を分析してウイルス耐性を除外し、免疫系が弱い人を監視してこれらを投与することが重要です。 COVID-700治療薬。 ウイルス耐性とは別に、第三世界の国々へのこれらの薬の入手可能性は、これらの国々が同じものを買う余裕がないかもしれないので、パンデミックを減らすための大きな脅威をもたらします。見られますが、同じボールパークにある可能性があります。 別の課題は、より裕福で裕福な国々が自国の人口のために線量を蓄え始め、すべての人がアクセスするのを困難にする可能性があるということです。 貧しい国々が薬（モルヌピラビル）を利用できるようにしたとしても、治療が最も効果的である可能性がある病気の初期段階で、モルヌピラビルの患者を治療する診断能力がない可能性があります。12.
それにもかかわらず、これらの19つの新しい抗ウイルス薬は、COVID-19の治療に大きな可能性を秘めているようであり、パンデミックの終焉を早めるのに役立つ可能性があり、COVID-XNUMXはわずかな影響で風土病として残ります。
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参照：
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- Congly、SE、Varughese、RA、Brown、CE etal。 中等度から重度の呼吸器COVID-19の治療：費用効用分析。 Sci Rep 11、17787（2021） https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7
- Şimşek-YavuzS、KomsuoğluÇelikyurtFI。 COVID-19の抗ウイルス治療：最新情報。 Turk J MedSci。 2021年15月XNUMX日。DOI： https://doi.org/10.3906/sag-2106-250
- Kabinger、F.、Stiller、C.、Schmitzová、J。etal。 モルヌピラビル誘発SARS-CoV-2突然変異誘発のメカニズム。 Nat Struct Mol Biol 28、740–746（2021）。 公開日：11年2021月XNUMX日。DOI： https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0
- Malone、B.、Campbell、EA Molnupiravir：大災害のコーディング。 Nat Struct Mol Biol 28、706–708（2021）。 公開日：13年2021月XNUMX日。DOI： https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8
- Soni R. 2021.モルヌピラビル：COVID-19の治療のためのゲームを変える経口ピル。 科学的なヨーロッパ人。 5年2021月XNUMX日公開。オンラインで入手可能 http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/
- Painter W.、Holman W.、et al 2021. SARS-CoV-2に対する活性を持つ新規広域スペクトル経口抗ウイルス剤であるモルヌピラビルのヒトの安全性、忍容性、および薬物動態。 抗菌剤と化学療法。 19年2021月XNUMX日にオンラインで公開されました。DOI： https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20
- ClinicalTrial.gov 2021.健康なボランティアへの経口投与後のEIDD-2801の安全性、忍容性、および薬物動態を評価するために設計された、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、ヒト初の研究。 主催：リッジバックバイオセラピューティクス、LP。 ClinicalTrials.gov識別子：NCT04392219。 オンラインで入手可能 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 20年2021月XNUMX日にアクセス。
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