モルヌピラビル：COVID-19の治療のためのゲームを変える経口ピル

モルヌピラビル、シチジンのヌクレオシド類似体、フェーズ1およびフェーズ2の試験で優れた経口バイオアベイラビリティと有望な結果を示した薬剤は、ヒトのSARS-CoV2に対する抗ウイルス剤として作用する魔法の弾丸であることが証明される可能性があります。 既存の注射可能な抗ウイルス薬に対するモルヌピラビルの主な利点は、経口摂取が可能であり、フェレットの前臨床研究で2時間でSARS-CoV24ウイルスを排除することが示されていることです。.

COVID-19のパンデミックは、世界中で欺瞞的で予測不可能であることが証明されています。 発生率の大幅な低下を考慮して、英国などの国々はゆっくりと再開し、封鎖を緩和していますが、隣国のフランスは第19の波に直面しており、インドなどの国々は、過去のすべての準備と能力開発にもかかわらず、現在パンデミックの最悪の段階に直面しています。 239年。 デキサメタゾンの使用やファビピラビルやレムデシビルなどの抗ウイルス薬の使用など、COVID-XNUMXに対していくつかの治療的介入が試みられていますが、開発中のXNUMXの抗ウイルス化合物による効果的な治療法がまだ模索されています。ウイルスのライフサイクルのさまざまな段階をターゲットにする¹。 さらに、宿主細胞への結合を妨害することによって細胞へのウイルスの侵入を防ぐために、他の方法がテストされています。 これは、ウイルススパイクタンパク質に結合するタンパク質を開発することによって行われているため、 ACE2受容体 ウイルスのスパイクタンパク質に結合し、宿主への侵入を阻害する、宿主細胞または発生中のACE2受容体デコイ上。  

他のいくつかの薬は、ウイルスが宿主細胞に侵入すると形成されるウイルスタンパク質を標的とするように設計されており、細胞機構を引き継ぎ、独自のタンパク質を作り始めて、ゲノム複製にさらに使用し、最終的にはより多くのウイルス粒子を作ります。 いくつかのタンパク質のうち、主要なタンパク質ターゲットはRNA依存性です RNA polymerase （RdRp）RNAをコピーします。 科学者たちは、いくつかのヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体を使用して、RdRpをだましてウイルスRNAに組み込み、最終的にRdRpを妨害し、ウイルス複製を停止させました。 ファビピラビルやトリアザビリンなど、いくつかのそのような類似体が使用されており、どちらも元々インフルエンザウイルスと戦うために設計されました。 リバビリン、呼吸器合胞体ウイルスおよびC型肝炎に使用されます。 ガリデシビル、エボラ、ジカ、および黄熱病ウイルスの複製をブロックするため。 もともとエボラウイルスに対して使用されたレムデシビル。 

ワクチン接種は、感染した際の病気の重症度を軽減するという形である程度の希望を与えますが、それでも感染の拡大を防ぐことはできません。 効果的な免疫を行った後でも、人々は感染する可能性があります。これは、抗ウイルス剤の検索を急ぐのに十分な理由です。¹、広域スペクトルと特定のものの両方（細菌に対する抗生物質の武器を持っているのと同じように）。 最近言及されているのは、シチジンのヌクレオシド類似体であるモルヌピラビルと呼ばれる薬で、経口摂取が可能で、コロナウイルス感染と戦うことが示されています。 デニソンと同僚は、モルヌピラビルがマウスでSARS-CoV-2を含む複数のコロナウイルスの複製を減少させたことを報告しました²。 人間の肺組織を持つように設計されたマウスでは、ウイルス複製が100,000分のXNUMXに減少することが示されています³。 フェレットの場合、モルヌピラビルは症状を軽減するだけでなく、24時間以内にウイルス感染をゼロにしました⁴。 この研究の著者は、SARS-CoV-2の感染を急速に阻止する経口投与可能な薬剤の最初の実証であると主張しています。 特に重要なことは、モルヌピラビル治療が、発生源と接触動物の直接の近接が長引いたにもかかわらず、未治療の直接接触へのウイルス感染を防いだことでした。 この完全なブロックは、拡散の成功を防ぐのに役立つ可能性があります SARS-CoV2 ウイルス。 ハムスターでの別の前臨床試験では、モルヌピラビルとファビピラビルの併用は、モルヌピラビルとファビピラビルのみでの治療ではなく、ウイルス量の減少に対する複合的な効力を示しました。⁵.  

合計130人の被験者における健康なボランティアへの経口投与後のモルヌピラビルの安全性、忍容性、および薬物動態を評価するために設計された無作為化二重盲検プラセボ対照のヒト初の研究は、モルヌピラビルが有意ではなく忍容性が高いことを示しています有害事象^6,7。 これらの調査結果に基づいて、2人の入院していない患者を対象に第202相試験が実施され、早期の患者で感染性ウイルスがより急速に減少することが示されました。 コロナ モルヌピラビルで治療。 これらの結果は有望であり、追加のフェーズ2/3研究によってサポートされている場合⁸ 進行中のフェーズ3の研究は、世界中の大多数の国で広がり、進化し続けているSARS-CoV-2ウイルスの治療と感染防止に重要な影響を与える可能性があります。 モルヌピラビルが上記の試験で有望な結果を示した場合、それを大量に生産するための大規模で効果的な生産方法が必要となるでしょう。 Jamisonと同僚による最近の研究では、シチジンからモルヌピラビルを製造するクロマトグラフィーを使用しない酵素的XNUMX段階プロセスについて説明しています。最初の段階では、酵素的アシル化とそれに続くアミノ基転移を行い、最終的な医薬品を生成します。⁹。 これは、影響を受ける国々、特に発展途上国と発展途上国のために手頃なコストで薬の入手可能性を可能にする費用効果の高いプロセスを開発するための商業利用のための医薬品をスケールアップするときに特に役立ちます。 

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参考文献  

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2. Sheahan TP、Sims AC、Zhou S、Graham RL etal。 経口で生物学的に利用可能な広域スペクトル抗ウイルス剤は、ヒト気道上皮細胞培養におけるSARS-CoV-2およびマウスにおける複数のコロナウイルスを阻害します。 サイエンストランスレーショナル 薬。 29 2020年12月：Vol。 541、5883号、eabbXNUMX。 DOI： https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl、A.、Gralinski、LE、Johnson、CE ら SARS-CoV-2感染は、EIDD-2801によって効果的に治療および予防されます。 自然 591、 451-457（2021）。 https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox、RM、Wolf、JD＆Plemper、RK治療的に投与されたリボヌクレオシド類似体MK-4482 / EIDD-2801は、フェレットでのSARS-CoV-2感染を阻止します。 ナット 微生物 6, 11-18（2021）。 https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R.、Foo C.、et al 2021.モルヌピラビルとファビピラビルの併用治療は、ウイルスゲノムの変異頻度の増加を通じて、SARS-CoV2ハムスター感染モデルの有効性を著しく増強します。 プレプリント。 BioRxiv。 01年2021月XNUMX日に投稿されました。DOI： https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. 画家W.、ホルマンW.、 ら 2021. SARS-CoV-2に対する活性を有する新規広域スペクトル経口抗ウイルス剤であるモルヌピラビルのヒトの安全性、忍容性、および薬物動態。 抗菌剤と化学療法。 19年2021月XNUMX日にオンラインで公開されました。DOI： https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021.健康なボランティアへの経口投与後のEIDD-2801の安全性、忍容性、および薬物動態を評価するために設計された、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、ヒト初の研究。 主催：Ridgeback Biotherapeutics、LP。 ClinicalTrials.gov識別子：NCT04392219。 オンラインで入手可能 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 20年2021月XNUMX日にアクセス。  

8. ClinicalTrial.gov 2021. COVID-2の入院していない成人におけるMK-3の有効性、安全性、および薬物動態を評価するためのフェーズ4482/19、無作為化、プラセボ対照、二重盲検臨床試験。 スポンサー：Merck Sharp＆Dohme Corp. ClinicalTrials.gov識別子：NCT04575597。 オンラインで入手可能 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 。 05 5月2021でアクセス。 

9. Ahlqvist G.、McGeough C.、 ら 2021.シチジンからのモルヌピラビル（MK-4482、EIDD-2801）の大規模合成に向けた進展。 ACSオメガ 2021、6、15、10396〜10402。 発行日：8年2021月XNUMX日。DOI： https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

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