いくつかの研究は、NLRP3インフラマソームの活性化が、重度の病気のCOVID-19患者に見られる急性呼吸窮迫症候群および/または急性肺損傷（ARDS / ALI）の原因であり、多臓器不全による死亡につながることが多いことを示しています。 これは、NLRP3が臨床経過において非常に重要な役割を果たしている可能性があることを示唆しています。 したがって、COVID-3と戦うための可能な創薬ターゲットとしてNLRP19を探索するためにテストするために、この仮説を立てる緊急の必要性があります。
COVID-19感染症は世界中で大混乱を引き起こし、何百万もの人々に影響を与え、世界経済全体を混乱させてきました。 いくつかの国の研究者は、人々が迅速に治癒し、正常に戻ることができるように、COVID-19と戦うための治療法を見つけるために時間に逆らって取り組んでいます。 現在活用されている主な戦略には、新規の開発と既存の薬剤の転用が含まれます1,2 これは、ウイルス宿主の相互作用を研究し、ウイルスタンパク質を標的にしてウイルス増殖とワクチン開発を阻止することによって特定された薬物標的に基づいています。 COVID-19疾患の病態をその作用機序を理解することによりさらに詳細に理解し、新規の開発および既存の再利用に使用できる新規の創薬ターゲットの特定につながる可能性があります 薬物 これらのターゲットに対して。
COVID-80病患者の大多数（〜19％）は軽度の発熱、咳を発症し、筋肉痛を経験し、14〜38日で回復しますが、ほとんどの場合 ひどく 病気の患者や回復しない患者は、急性呼吸窮迫症候群および/または急性肺損傷（ARDS / ALI）を発症し、多臓器不全を引き起こして死に至ります3。 サイトカインストームはARDS / ALIの発症に関係している4。 このサイトカインストームは、NLRP3インフラマソーム（さまざまな刺激による活性化時に炎症反応を開始する多量体タンパク質複合体）の活性化によって引き起こされる可能性があります5）SARS-CoV-2タンパク質による6-9 これは、ARDS / ALIの開発における主要な病態生理学的要素としてNLRP3を意味します10-14、それは患者の呼吸不全につながります。
NLRP3は、自然免疫系で重要な役割を果たします。 通常の生理学的状態では、NLRP3は細胞質内の特定のタンパク質によって結合された不活性状態で存在します。 刺激によって活性化されると、炎症反応を引き起こし、最終的には感染細胞を死に至らしめ、システムから除去され、NLRP3は非アクティブ状態に戻ります。 NLRP3インフラマソームは、in vitroでの血小板の活性化、凝集、血栓形成にも寄与します15。 ただし、COVID-19感染などの病態生理学的状態では、NLRP3の調節不全の活性化が発生し、サイトカインストームを引き起こします。 炎症性サイトカインの放出は、肺に肺胞の浸潤を引き起こし、劇症の肺の炎症とそれに続く呼吸不全を引き起こしますが、炎症による血管のプラークの破裂によって血栓症を引き起こす可能性もあります。 心筋の炎症は、COVID-19で入院した患者のかなりの部分に見られます。16.
さらに、NLRP3インフラマソームは、特定の刺激により、セルトリ細胞における炎症性サイトカインの誘導を介して男性不妊の病因に関与することが示されています。17.
したがって、上記の役割を考慮すると、NLRP3インフラマソームは重症のCOVID-19患者の臨床経過において非常に重要な役割を果たしているように思われます。 したがって、COVID-3と戦うための創薬ターゲットとしてNLRP19インフラマソームを探索するためにこの仮説を立てる緊急の必要性があります。 この仮説は、NLRP19インフラマソームに対するコルヒチンの阻害効果を調査するためにGRECCO-3と呼ばれるランダム化臨床試験研究を計画しているギリシャの科学者によって検証されています。18.
さらに、NLRP3インフラマソームの役割に関する研究は、COVID-19病の病理と進行についてのさらなる洞察も提供します。 これは、臨床医が患者、特に心血管疾患や高齢患者などの併存疾患のある患者をより適切に管理するのに役立ちます。 高齢の患者では、T細胞とB細胞の加齢に伴う欠陥により、サイトカインの発現が増加し、炎症性反応がより長くなり、臨床転帰が悪化する可能性があります。16.
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参照：
1. Soni R.、2020年。COVID-19の既存の薬剤を「再利用」するための新しいアプローチ。 科学的なヨーロッパ人。 07年2020月XNUMX日に投稿されました。オンラインで入手可能 https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ 08年2020月XNUMX日にアクセス。
2. Soni R.、2020年。COVID-19のワクチン：時間との戦い。 科学的なヨーロッパ人。 14年2020月XNUMX日投稿。オンラインで入手可能 https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ 07年2020月XNUMX日にアクセス。
3. Liming L.、Xiaofeng L.、et al 2020.新規コロナウイルス肺炎（COVID-19）の疫学的特徴に関する最新情報。 疫学の中国ジャーナル、2020,41、XNUMX：オンライン事前発行。 DOI：
4. Chousterman BG、Swirski FK、WeberGF。 2017.サイトカインストームと敗血症の病因。 免疫病理学のセミナー。 2017年39月; 5（517）：528-XNUMX。 DOI： https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Yang Y、Wang H、Kouadir M、et al。、2019.NLRP3インフラマソーム活性化とその阻害剤のメカニズムにおける最近の進歩。 Cell Death and Disease 10、記事番号：128（2019）。 DOI： https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Nieto-Torres JL、Verdiá-Báguena、C.、Jimenez-GuardeñoJMetal。 2015.重症急性呼吸器症候群コロナウイルスEタンパク質はカルシウムイオンを輸送し、NLRP3インフラマソームを活性化します。 Virology、485（2015）、pp.330-339、DOI： https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Shi CS、Nabar NR、et al 2019. SARS-コロナウイルスオープンリーディングフレーム-8bは、細胞内ストレス経路を誘発し、NLRP3インフラマソームを活性化します。 Cell Death Discovery、5（1）（2019）p。 101、DOI： https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL、Yuen KS、et al2019。重症急性呼吸器症候群コロナウイルスORF3aタンパク質は、TRAF3依存性のASCのユビキチン化を促進することにより、NLRP3インフラマソームを活性化します。 FASEB J、33（8）（2019）、pp.8865-8877、DOI： https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Chen LY、Moriyama、M.、et al2019。重症急性呼吸器症候群コロナウイルスビロポリン3aはNLRP3インフラマソームを活性化します。 フロンティア微生物学、10（2019月）（50）、p。 XNUMX、DOI： https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ、Canning BA、他。 2014年。急性肺損傷時のNLRP3インフラマソームの重要な役割。 J Immunol、192（12）（2014）、pp.5974-5983。 DOI： https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Li D、Ren W、et al、2018。急性肺損傷のマウスモデルにおけるp3MAPKシグナル伝達経路によるNLRP38インフラマソームおよびマクロファージピロトーシスの調節。 Mol Med Rep、18（5）（2018）、pp.4399-4409。 DOI： https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD、Crother TR、et al 2014. NLRP3インフラマソームは、LPS /人工呼吸器急性肺損傷における低酸素血症の発症に必要です。 Am J Respir Cell Mol Biol、50（2）（2014）、pp.270-280。 DOI： https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Dolinay T、Kim YS、et al2012。インフラマソーム調節サイトカインは、急性肺損傷の重要なメディエーターです。 Am J Respir Crit Care Med、185（11）（2012）、pp.1225-1234。 DOI： https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14.ブルガリア科学アカデミー2020。ニュース–新しい臨床的証拠により、COVID-3の合併症の病因におけるNLRP19インフラマソームの役割に関するBASの科学者の仮説が確認されました。 29年2020月XNUMX日投稿。オンラインで入手可能 http://www.bas.bg/en/2020/04/29/new-clinical-evidence-confirms-the-hypothesis-of-scientists-of-bas-for-the-role-of-nlrp3-inflammasome-in-the-pathogenesis-of-complications-in-covid-19/ 06年2020月XNUMX日にアクセス。
15. Qiao J、Wu X、他。 2018. NLRP3は、血小板インテグリンΑIIbβ3の外部シグナル伝達、止血、および動脈血栓症を調節します。 Haematologica 2018年103月1568：1576-XNUMX; DOI： https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. Zhou F、Yu T、他。 2020年。中国の武漢におけるCOVID-19の成人入院患者の臨床経過と危険因子：後ろ向きコホート研究。 ランセット（2020年XNUMX月）。 DOI： https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
17. Hayrabedyan S、Todorova K、Jabeen A、他。 2016.セルトリ細胞には、オートファジーとサイトカイン産生を調節できる機能的なNALP3インフラマソームがあります。 Nature Scientific Reports第6巻、記事番号：18896（2016）。 DOI： https://doi.org/10.1038/srep18896
18. Deftereos SG、Siasos G、Giannopoulos G、Vrachatis DA、他。 2020年。COVID-19合併症予防におけるコルヒチンの効果に関するギリシャの研究（GRECCO-19研究）：理論的根拠と研究デザイン。 ClinicalTrials.gov識別子：NCT04326790。 Hellenic Journal of Cardiology（印刷中）。 DOI： https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
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