LZTFL1：特定された南アジア人に共通の高リスクCOVID-19遺伝子

LZTFL1 発現は、創傷治癒と傷害からの回復に関与する発達反応である EMT (上皮間葉転換) を阻害することにより、高レベルの TMPRSS2 を引き起こします。 病気。 TMPRSS2 と同様に、LZTFL1 は潜在的な値を表します。 薬 に対する新薬の開発に利用できる標的 コロナ. 

コロナ 病気 世界中の何百万人もの人々に大混乱を引き起こし、世界中で何百万人もの死者を出し、大多数の国の経済を急速に停止させています。過去 2 年間にわたる調査研究により、この病気の理解が大幅に進歩し、治療法を開発するための薬物標的の特定につながりました。 コロナ 病気のさらなる蔓延を防ぐための効果的なワクチンの開発。しかし、SARS-CoV-2によって引き起こされる病気を完全に理解するまでにはまだ至っておらず、新型コロナウイルス感染症に関する知識をより深く理解するためにはさらなる研究が不可欠であり、進行中である。 

昨日Nature Geneticsに掲載された研究論文で、研究者らは重篤な症状を引き起こすことに関与している可能性があるLZTFL1遺伝子（ロイシンジッパー転写因子1のような）を特定した。 コロナ 南アジア起源の人々の病気。これは、コンピュータ実験とウェットラボ実験の両方を利用してGWAS（ゲノムワイド関連研究）を実施することによって可能となり、ヒト染色体3p21.31の領域が最も強い関連性を持ち、新型コロナウイルス感染症に対する感受性を与えていることが特定された。¹。 3p21.31遺伝子座に存在する遺伝子の遺伝的変異は、COVID-19による呼吸不全のリスクがXNUMX倍に増加します。²。 さらに、この染色体遺伝子座の遺伝子の遺伝的変異は、ヨーロッパの祖先（EUR）グループの60％と比較して、南アジアの祖先（SAS）を持つ個人の15％以上によって運ばれています。 これは、英国などの国でこの人口の継続的な高い感染感受性と高い死亡率を説明する理由のXNUMXつである可能性があります^3,4. 

LZTFL1は3p21.31遺伝子座に関連するそのような遺伝子の1773054つであり、rs1エンハンサーとLZTFL19プロモーターとの相互作用によって引き起こされるその異常に高い発現は、COVID-1疾患に深刻な影響を及ぼし、個人を非常に感受性にし、重症度の高い疾患を引き起こします。 LZTFXNUMXの発現増加はEMT（上皮間葉転換）を阻害します⁵、ウイルス応答によって活性化され、自然免疫応答および感染からの回復に重要な役割を果たす発達経路。 LZTFL1の発現低下はEMTを促進します⁶ 上皮細胞の増殖を引き起こして損傷した組織を修復し、それによって病気を克服します。 SARS-CoV-2ウイルス感染の状況では、EMTはACE2受容体とTMPRSS2（2型セリン膜プロテアーゼ）の調節解除を引き起こし、肺上皮細胞へのウイルスの侵入を阻害します。 逆に、LZTFL1のレベルの増加によって引き起こされるEMTの阻害は、ACE2およびTMPRSS2のレベルの増加につながり、それによってウイルス侵入を促進し、重度のCOVID-19疾患を引き起こします。 肺疾患を引き起こす状況において、EMT経路とLZTFL1の役割と相互作用についてより多くの洞察を得るには、さらなる研究が必要です。 

我々は最近、潜在的な創薬ターゲットとしてのTMPRSS2の重要性と、COVID-3122の治療のための新規薬剤候補であるMM19の開発について議論しました。⁷。 より高いLZTFL1発現はまた、EMTを阻害することにより、高レベルのTMPRSS2を引き起こします⁸。 TMPRSS2と同様に、LZTFL1は、COVID-19に対する新薬の開発に利用できる潜在的な創薬ターゲットでもあります。  

*** 

参照： 

1. Downes、DJ、Cross、AR、Hua、P。他COVID-1リスク遺伝子座での候補エフェクター遺伝子としてのLZTFL19の同定。 ナットジェネット（2021）。 https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus、D。etal。 重度のCOVID-19と呼吸不全のゲノムワイド関連解析。 Ｎ．Ｅｎｇｌ。 Ｊ．Ｍｅｄ。 383、1522〜1534（2020）。 DOI： https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan、V.、Islam、N.、Mathur、R。etal。 コロナウイルスパンデミックの最初の19つの波の間のCOVID-29死亡率の民族的差異：イギリスの36万人の成人を対象とした全国的なコホート研究。 Eur J Epidemiol 605、617–2021（XNUMX）。 https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle、A.、Orzechowska、I.、Gould、DW etal。 訂正：クリティカルケアにおけるCOVID-19：イングランド、ウェールズ、北アイルランドを横断する最初の流行波の疫学。 Intensive Care Med 47、731–732（2021）。 https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri、R。＆Weinberg、RA上皮間葉転換の基礎。 J. CLIN。 投資。 119、1420〜1428（2009）。 DOI： https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei、Q.、Chen、ZH。、Wang、L。etal。 LZTFL1は、肺上皮細胞の分化を維持することにより、肺の腫瘍形成を抑制します。 Oncogene 35、2655–2663（2016）。 https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122：COVID-19の新規抗ウイルス薬の主要候補。 科学的なヨーロッパ人。 1年2021月XNUMX日に投稿されました。オンラインで入手可能 http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei、Q。etal。 ロイシンジッパー転写因子様1の腫瘍抑制機能。 Cancer Res。 70、2942〜2950（2010）。 DOI： https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***