2-デオキシ-D-グルコース（2-DG）：潜在的に適切な抗COVID-19薬

2-デオキシ-D解糖を阻害するブドウ糖類似体であるブドウ糖（2-DG）は、中等度から重度のCOVID-19患者の治療のために、最近インドで緊急使用許可（EUA）を受けました。 この分子は、その抗がん特性について広く研究され、臨床試験で使用されています。 抗がん剤としての使用に加えて、2-DGは抗炎症作用も持つことが示されています。 COVID-2患者の炎症を起こした肺における2FDG（放射性トレーサー18-DGアナログ）の蓄積に関するPETスキャンデータに基づいて、SARSCov-2ウイルスによって引き起こされる重度の肺炎症を治療するために19-DGを使用できると仮定されました。 最近、フェーズ2試験に基づいてインドの規制当局から緊急使用許可が与えられました（パブリックドメインではデータが利用できません）。 2-DGの使用は、リソースに制約のある環境での抗COVID-19薬へのアクセスを改善するという点で重要な意味を持ちます。特に、ワクチンと抗ウイルス薬は、コストと供給の制約が高いために利用できない可能性が高いという事実を考慮します。すぐに世界人口の大部分。 

グルコース分子は、古くからほとんどすべての生細胞の主要なエネルギー源として自然界で選択されており、細胞の成長と増殖に必要な要素を含んでいます。 これらの生細胞はすべて、癌、ウイルス感染、加齢に伴う病的状態、てんかんなどの神経疾患などの疾患で増強されるグルコース代謝（解糖）を受けます。 これは、2-デオキシ-D-グルコース（2-DG）として知られるグルコースの類似体が、グルコース代謝をブロックする干渉分子として使用される場合に適切なケースになります。  

2-DGは過去6年間ラウンドを行ってきました。 1958-60年に行われた研究は、2-DGが解糖だけでなく阻害効果を持っていることを示しました¹ およびマウスの固形および移植可能な腫瘍² しかし、癌患者にも受益者の影響がありました³。 それ以来、癌と腫瘍形成の予防のために2-DGを使用して多くの研究が行われてきました^4-7、多数の臨床試験を含みます。 しかし、2-DG分子は、規制当局によって承認された薬剤になるという点で、その日の光を見ていません。 

2-DGは、グルコースの類似体として解糖を阻害するだけでなく、N-結合型グリコシル化を妨害することによってマンノースの類似体としても作用します。 これにより、タンパク質が誤って折りたたまれ、小胞体ストレスが発生します。 これにより、2-DGは、正常酸素状態および低酸素状態で増殖する癌に対して使用できます。⁸。 さらに、2-DGはさまざまな腫瘍細胞タイプでオートファジーとアポトーシスを誘導することが示されています^9、10。 2-DGは、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（KSHV）の場合、ゲノム複製を妨害し、ビリオン産生を防止することにより、ウイルス複製を阻害する役割も果たします。⁷。 その抗癌の役割に関して、2-DGは血管新生と転移を阻害することが示されています。 興味深いことに、2-DGは免疫系の活性化に重要な役割を果たしています。 グリコシル化は免疫系による抗原認識と2-DGがN-結合型グリコシル化を阻害するという事実に重要な役割を果たしているため、腫瘍細胞の抗原性を調節する可能性があります。 2-DGは、腫瘍部位へのCD8細胞傷害性T細胞の動員を増加させることにより、エトポシド誘発性の抗腫瘍反応を増強することが示されました。^11、12。 2-DGはまた、LPSによる肺の酸化ストレスと毛細血管の損傷、および炎症性サイトカインの減少を抑制しました。¹³。 抗がん剤として2-DGを単独で、または他の薬剤と組み合わせて使用​​して多くの臨床試験が実施され、安全な用量は63mg / kgに絞り込まれました。 この用量を超えると、QT延長などの心臓の副作用が見られました。 持続的な静脈内注入は、経口投与された2-DGと比較して、有効性に関してより良い結果をもたらし、副作用がより少ないことが観察された。 

肺の免疫細胞（単球およびマクロファージ）がCOVID-2疾患の間に高度に解糖になるという事実と相まって、上記のように解糖およびその後のウイルス複製を阻害する19-DGの特性^14、15は、低線量放射線療法のアジュバントとしてSARSCoV-2複製と戦うためにいくつかのグループによって利用されてきました¹⁶ または2-DG自体^17、18。 2-DGのみがXNUMXつの臨床試験で使用されています^17、18、ニューデリーのDRDOのDr.Reddyの研究所とINMASが後援しています。 2-DGは、SARSCov-2に対するinvitro阻害の可能性に基づいて試験に選ばれました。 試験の63つは、45mg / kg /日（朝は18mg / kg /日、夕方は28mg / kg /日）の総投与量を合計110日からXNUMX日まで経口投与する第II相試験でした。科目¹⁷。 放射性トレーサーを使用して、PET（陽電子放出断層撮影）を伴う18FDG（フルデオキシグルコース）は、COVID-18に冒された患者の炎症を起こした肺に放射性標識された19FDGの蓄積を示しました。 これは、SARS CoV-2感染により肺に見られる高い代謝活性が原因である可能性があり、2-DGの優先的な蓄積は解糖の阻害につながる可能性があり、それがウイルス複製の阻害につながる可能性があります。 この試験は2020年2021月に完了しました。別の第III相試験が90年45月に開始され、45mg / kg /日（朝は10mg / kg /日、夕方は220mg / kg /日）の用量が経口投与されます。合計XNUMX日間でXNUMX人の被験者¹⁸。 この試験は2021年XNUMX月までに完了する予定です。 

ただし、2-DGの使用は、インドの規制当局から中等度から重度のCOVID-19患者に使用するための緊急使用許可が与えられています。 臨床試験が最低限必要なレベルの安全性と有効性のデータを満たしている場合、2-DGは中等度から重度のCOVID-19患者に使用される薬剤として承認される可能性があります。 

2-DG は、医薬品として承認されれば、最近使用されている抗ウイルス薬の代替品となる可能性があります。 コロナ?抗ウイルス薬は標的となるウイルスに特異的であり、健康な細胞への影響は最小限に抑えられるため、場合によってはそうでない場合もあります。一方、2-DG はその作用機序により、健康な細胞にはわずかな影響を与える可能性があります。ただし、2-DG は抗ウイルス薬と比較して費用対効果が高くなります。これは、特に次のような事実を考慮すると、リソースが限られた環境における抗 COVID-19 薬へのアクセスを改善するという点で重要な意味を持ちます。 ワクチン & 抗ウィルス薬 高コストと世界人口の大部分に対する供給の制約により、医薬品がすぐに入手可能になる可能性は低いです。 

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DOI： https://doi.org/10.29198/scieu/210501

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参照：  

1. Nirenberg MW、およびHogg J F. Ehrlich腹水における嫌気性糖分解の阻害は、2-デオキシ-D-グルコースによる腫瘍細胞を刺激します。 CancerRes。 1958年18月; 5（518）：21-13547043。 PMID：XNUMX。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J、Humphreys SR、Goldin A.実験的腫瘍に対するグルコース類似体（2-デオキシ-D-グルコース、2-デオキシ-D-ガラクトース）の効果。 J.Natl。 がん研究所24（2）、267-281、（1960）。 DOI： https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR、Laszlo J、Stengle J、およびBurkD。2-デオキシ-D-グルコースの注入を与えられた癌患者における特定の代謝および薬理学的効果。 J.Natl。 がん研究所21、485–494、（1958）。 https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK、Kalia VK、Sharma R、Maharajan V、およびMenon M.ヒト癌細胞の解糖、増殖動態、および放射線応答に対する2-デオキシ-D-グルコースの影響。 Int。 J.ラディアット。 オンコル。 Biol。 物理学11、943–950、（1985）。 https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Kern KA、Norton JA グルコース拮抗薬2-デオキシ-D-グルコースによる確立されたラット線維肉腫の成長の阻害。 手術。 1987年102月; 2（380）：5-3039679。 PMID：XNUMX。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. カプランO、ナボンG、リヨンRC、ファウスティーノPJ、ストラカEJ、コーエンJS 薬剤感受性および薬剤耐性のヒト乳癌細胞に対する2-デオキシグルコースの効果：代謝の毒性および磁気共鳴分光法による研究。 CancerRes。 1990年1月50日; 3（544）：51-2297696。 PMID：XNUMX。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher、JC、Krishan、A。＆Lampidis、TJ低酸素対好気性条件下で処理された腫瘍細胞において2-デオキシ-D-グルコースによって誘発されるより大きな細胞周期阻害および細胞毒性。 Cancer Chemother Pharmacol 53、116–122（2004）。 https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Xi H、 Kurtoglu M、Lampidis T J.2-デオキシ-D-グルコースの驚異。 IUBMBライフ。 66（2）、110-121、（2014）。 DOI： https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft、R.、Zhang、F。＆Gius、D。化学療法剤としての2-デオキシ-D-グルコースの評価：細胞死のメカニズム。 Br J Cancer 87、805–812（2002）。 https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M、Gao N、Shang J、Maher JC、Lehrman MA etal。 正常酸素下では、2-デオキシ-D-グルコースは、解糖の阻害ではなく、N-結合型グリコシル化を妨害することにより、選択された腫瘍タイプで細胞死を誘発します。 モル。 CancerTher。 6、3049–3058、（2007）。 DOI： https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M、Zunino B、Jacquin MA、Meynet O、Chiche J etal。 解糖阻害と化学療法の組み合わせは、抗腫瘍免疫応答をもたらします。 Proc。 国立Acad。 科学USA 109、20071〜20076、（2012）。 DOI： https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. 免疫系に対する2-デオキシ-d-グルコース（2-DG）の効果の特性化  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S、Anang V、Singh S、Bhatt AN、Natarajan K、Dwarakanath B S. 2-デオキシ-D-グルコース-（2-DG）は、病原体による急性炎症とそれに伴う毒性を防ぎます。 老化の革新、4（1）、885、（2020）。 DOI： https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. ArdestaniAおよびAziziZ.COVID-19の治療のためのグルコース代謝の標的化。 シグ トランスダクト ターゲット その 6、112（2021）。 https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Codo A.、 ら 2020年。血糖値の上昇は、HIF-2α/解糖依存軸を介してSARS-CoV-1感染と単球反応を促進します。 細胞代謝。 32（3）、ISSUE 3、437-446、（2020）。 https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. ヴァーマA ら COVID-2管理におけるサイトカインストームを鎮めるための低線量放射線療法とのポリ薬理学的アジュバント19-デオキシ-D-グルコースの組み合わせアプローチ。 （2020）。 https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. 臨床試験レジストリ2021。COVID-2患者における19-デオキシ-D-グルコースの安全性と有効性を評価するための第II相試験（CTRI / 2020/06/025664）。 オンラインで入手可能 http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. 臨床試験レジストリ2021。中等度から重度のCOVID-2患者の治療において、SOC単独と比較したSOCを伴う治験薬19-デオキシ-D-グルコースの有効性と安全性を評価するためのランダム化2021治療群臨床試験。 （CTRI / 01/030231/XNUMX）。 オンラインで入手可能 http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

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