自己増幅 mRNA (saRNA): ワクチンのための次世代 RNA プラットフォーム 

従来のmRNAとは異なり ワクチン これは標的抗原のみをコードし、自己増幅 mRNA (saRNA) は非構造タンパク質とプロモーターもコードし、 saRNA 宿主細胞内で生体内で転写できるレプリコン。初期の結果は、より少ない用量で投与した場合の有効性が従来の通常の用量と同等であることを示しています。 mRNA。 saRNA は、必要な用量が低く、副作用が少なく、作用持続時間が長いため、ワクチン (v.2.0 の mRNA 新型コロナウイルスワクチンを含む) や新しい治療薬にとって優れた RNA プラットフォームであると考えられています。 saRNA ベースのワクチンや薬剤はまだヒトへの使用が承認されていません。しかし、この分野における大きな進歩は、感染症や変性疾患の予防と治療の復活をもたらす可能性を秘めています。  

言うまでもなく、新型コロナウイルスのようなパンデミックの前では人類は脆弱です。私たちは皆、それを経験し、何らかの形で影響を受けました。何百万人もの人が翌朝を見ることができませんでした。中国でも大規模な新型コロナウイルス感染症予防接種プログラムが実施されていることを考えると、北京とその周辺での感染者数と死亡者数の急増に関する最新のメディア報道は憂慮すべきことである。準備の必要性と、より効果的なものへの絶え間ない追求 ワクチン そして治療法も過小評価することはできません。  

新型コロナウイルス感染症のパンデミックによってもたらされた異常な状況は、有望な企業にとってチャンスとなった。 RNAを 時代を超えて生まれるテクノロジー。臨床試験は記録的なペースで完了する可能性があり、 mRNA 新型コロナウイルス感染症に基づく ワクチン、BNT162b2（ファイザー/BioNTech社製）、 mRNA-1273 (モデルナ社) は規制当局から EUA を取得し、やがて、特にヨーロッパと北米の人々にパンデミックからの保護を提供する上で重要な役割を果たしました。¹。これらのmRNA ワクチン 合成 RNA プラットフォームに基づいています。これにより、迅速かつスケーラブルな無細胞工業生産が可能になります。しかし、いくつか例を挙げると、高コスト、コールドサプライチェーン、抗体力価の減少などの制限がないわけではありません。  

mRNA ワクチン 現在使用されている (従来型または第 1 世代と呼ばれることもあります) mRNA ワクチン) は、合成 RNA 内のウイルス抗原のコード化に基づいています。非ウイルス送達システムは、ウイルス抗原が発現される宿主細胞の細胞質に転写物を輸送します。発現された抗原は免疫応答を誘導し、能動免疫を提供します。 RNA は容易に分解し、ワクチン内のこの mRNA は自己転写できないため、望ましい免疫応答を誘発するには、かなりの量の合成ウイルス RNA 転写物 (mRNA) をワクチンに投与する必要があります。しかし、合成 RNA 転写物に、目的のウイルス抗原に加えて、非構造タンパク質やプロモーター遺伝子も組み込まれている場合はどうなるでしょうか?そんな RNAを 転写物は宿主細胞に輸送されるときに転写または自己増幅する能力を持っていますが、より長くて重くなり、宿主細胞への輸送はより複雑になる可能性があります。  

従来の（または非増幅型）とは異なります。 mRNA 標的ウイルス抗原のみのコードを持つ自己増幅型 mRNA (saRNA) は、非構造タンパク質とプロモーターに必要なコードの存在により、in vivo で宿主細胞内でそれ自体を転写する能力を持っています。自己増幅型 mRNA に基づく mRNA ワクチン候補は、第 2 世代または次世代と呼ばれます。 mRNA ワクチン。これらは、必要用量が少なく、副作用が比較的少なく、作用/効果の持続時間が長いという点で、より良い機会を提供します。 ^（2-5）。 RNA プラットフォームの両方のバージョンは、科学界では以前から知られていました。パンデミックへの対応において、研究者らは、そのシンプルさとパンデミック状況の緊急性を考慮して、ワクチン開発に非複製バージョンのmRNAプラットフォームを選択し、慎重さが求められる限り、まず非増幅バージョンで経験を積むことを選択した。現在、2 つの承認された mRNA があります。 ワクチン COVID-19 に対するワクチンや、パイプラインにあるいくつかのワクチンや治療薬の候補など HIVワクチン と治療 シャルコー・マリー・トゥース病。  

COVID-19に対するsaRNAワクチン候補  

saRNA ワクチンへの関心はそれほど新しいものではありません。 パンデミックが始まってから数か月以内の 2020 年半ば、McKay ら. マウス血清で高い抗体価とウイルスの良好な中和を示したsaRNAベースのワクチン候補を発表しました⁶。 VLPCOV-1（自己増幅型薬剤）の第 01 相臨床試験 RNAを ワクチン候補）の結果は先月プレプリントで発表された健康な成人92人を対象に、このワクチンの低用量投与が有効であると結論づけた。 saRNA ベースのワクチン候補は従来の mRNA ワクチン BNT162b2 と同等の免疫応答を誘導し、ブースターワクチンとしてのさらなる開発を推奨⁷。追加免疫投与戦略を開発するためのCOVAC1臨床試験の一環として実施された最近発表された別の研究では、以前に新型コロナウイルス感染症に罹患し、新たな自己増幅免疫療法を受けた人々において優れた免疫反応が見出された。 RNAを (saRNA) 新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) ワクチンと英国認可ワクチン⁸。自己増幅に基づく新規経口ワクチン候補の前臨床試験 RNAを マウスモデルで高い抗体力価を引き出した⁹.  

インフルエンザに対するsaRNAワクチン候補  

インフルエンザ ワクチン 現在使用されているウイルスは、不活化ウイルスまたは合成組換え体（合成 HA 遺伝子とバキュロウイルスを組み合わせたもの）に基づいています。¹⁰。自己増幅型 mRNAベースのワクチン候補は、複数のウイルス抗原に対する免疫を誘導する可能性があります。マウスとフェレットを対象としたインフルエンザに対するsa-mRNAバイシストロニックA/H5N1ワクチン候補の前臨床試験で、臨床試験におけるヒトでの評価を保証する強力な抗体とT細胞反応が誘発された¹¹.  

COVID-19 に対するワクチンは、明らかな理由から注目を集めています。 RNA プラットフォームの適用に向けたいくつかの前臨床研究は、他の感染症や、がん、アルツハイマー病、遺伝性疾患などの非感染性疾患に対して行われています。 ただし、saRNA ベースのワクチンや医薬品は、まだヒトへの使用が承認されていません。 ヒト被験者に使用するための安全性と有効性を包括的に理解するために、saRNA ベースのワクチンの使用についてさらに研究を行う必要があります。

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参照：  

1. Prasad U.、2020 年。COVID-19 mRNA ワクチン: 科学のマイルストーンと医学のゲームチェンジャー。 科学的なヨーロッパ人。 29 年 2020 月 XNUMX 日発行。 https://www.scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. 感染症のための自己増幅 RNA ワクチン。 ジーン・サー 28、117–129（2021）。 https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. プールセイフ MM ら 2022. 自己増幅 mRNA ワクチン: 作用機序、設計、開発、および最適化。 今日の創薬。 第 27 巻、第 11 号、2022 年 103341 月、XNUMX。DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. ブラックニー AK ら 2021. 自己増幅 mRNA ワクチン開発に関する最新情報。 ワクチン 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. アンナ・ブラックニー; 次世代の RNA ワクチン: 自己増幅 RNA。 Biochem (ロンドン) 13 年 2021 月 43 日。 4 (14): 17–XNUMX. ドイ: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay、PF、Hu、K.、Blakney、AK 他。 自己増幅 RNA SARS-CoV-2 脂質ナノ粒子ワクチン候補は、マウスで高い中和抗体価を誘導します。 Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al 2022.アンカー RBD を発現する SARS-CoV-2 自己増幅 RNA ワクチンの安全性と免疫原性: 無作為化、観察者盲検、第 1 相試験。 プレプリント medRxiv 2022.11.21.22281000; 投稿日: 22 年 2022 月 XNUMX 日。 doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. エリオット T、他。 (2022) 自己増幅型 RNA および mRNA COVID-19 ワクチンによる異種ワクチン接種後の免疫応答の増強。 PLoS Pathog 18(10): e1010885. 公開日: 4 年 2022 月 XNUMX 日。DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM & Jebali, A. SARS-CoV を中和するための、自己増幅 RNA 脂質ナノ粒子 (saRNA LNP)、saRNA トランスフェクト Lactobacillus plantarum LNP、および saRNA トランスフェクト Lactobacillus plantarum に基づく新規経口ワクチンの評価-2 バリアント アルファとデルタ。 Sci Rep 11、21308 (2021)。 公開日: 29 年 2021 月 XNUMX 日。 https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. インフルエンザ (インフルエンザ) ワクチンの製造方法。 オンラインで入手可能 https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm 18 12月2022にアクセス。 

11. Chang C., et al 2022. 自己増幅 mRNA バイシストロン性インフルエンザ ワクチンは、マウスで交差反応性免疫応答を引き起こし、フェレットの感染を防ぎます。 分子治療法と臨床開発。 第 27 巻、8 年 2022 月 195 日、205 ～ XNUMX ページ。 https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

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